Actualización terapéutica de la enfermedad de Alzheimer

Actualització terapèutica de la malaltia d'Alzheimer

Alberto Lleó, neurólogo y director del servicio de Neurología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau expone las novedades en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer durante la 3ª sesión del Curso de Formación Continuada en Gerontología Clínica y Cuidados Paliativos 2023 que organiza la Fundación Mutuam Conviure.

Actualmente nos encontramos en un punto de inflexión en la enfermedad del Alzheimer gracias a la aparición de nuevos tratamientos biológicos. Por un lado, estas noticias han generado un gran interés en los pacientes y las familias, que preguntan a menudo cuándo podrán acceder a ellos. Por el otro, también han generado cierta controversia, algo habitual cuando se produce una modificación importante en el tratamiento de una enfermedad. Esto se debe a que comportarán un cambio de paradigma en el tratamiento del Alzheimer con unos protocolos radicalmente diferentes a los que hacemos actualmente. Así, me centraré sobre todo en estas nuevas noticias y en los tratamientos que vendrán y no tanto en repasar el tratamiento farmacológico actualmente aprobado, que prácticamente no ha cambiado en los últimos 20 años.

Antes de empezar quiero también dejar patente mis conflictos de intereses. He sido consultor de muchas de las compañías que están desarrollando fármacos biológicos para la enfermedad de Alzheimer. También he sido investigador principal del estudio “Clarity”, con el que la compañía Eisai quiere pedir la aprobación en Europa del Lecanemab. Lecanemab ya está aprobado en Estados Unidos y en Europa empezaremos a ver las respuestas de las agencias reguladoras en los próximos meses o años.

La biología de la enfermedad de Alzheimer

Sobre la biología de la enfermedad de Alzheimer, no voy a extenderme mucho, pero cada vez se sabe más cuáles son los cambios que provoca en el cerebro. Es una enfermedad muy larga, de alrededor de tres décadas, y tiene un período de incubación también muy extenso. Durante este período de incubación, la persona no nota nada, pero a nivel cerebral ocurren una serie de cambios y de lesiones que finalmente se manifiestan. El hecho de que tenga un período de incubación tan largo, fruto de la habilidad del cerebro para compensar, es una limitación importante para el desarrollo de tratamientos.

Las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares son las dos lesiones neuropatológicas que existen en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer. Las placas amiloides están formadas por el depósito de la proteína beta-amiloide, que es la que ha centrado los esfuerzos terapéuticos en los últimos años. A su vez, los ovillos neurofibrilares están formados por la acumulación en el cerebro de la proteína tau. También existen varias terapias que están dedicadas a eliminar o atacar esta proteína. Aparte, existen otros cambios, básicamente inflamatorios, en el resto de las células cerebrales como la microglía y la astroglía y cada vez hay más interés en desarrollar herramientas terapéuticas para estas otras respuestas.

Actualización terapéutica de la enfermedad de Alzheimer - Biología del Alzheimer

El análisis de los biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer

En las últimas dos décadas, el conocimiento de lo que ocurre a nivel biológico en la enfermedad de Alzheimer no ha cambiado de forma muy sustancial. Pero sí lo ha hecho nuestra capacidad de medir sus procesos in vivo en los pacientes y en las personas voluntarias que se ofrecen a la investigación mediante diversos biomarcadores. Estos marcadores son fundamentalmente proteínas que podemos medir en líquido, en sangre o a través de técnicas de PET. Su análisis nos servirá para examinar qué ocurre en los procesos a lo largo de la enfermedad. En este sentido, actualmente tenemos buenos marcadores de placas amiloides y de ovillos neurofibrilares. Por otro lado, estamos trabajando en los marcadores de sinapsis, de los que tenemos una línea de investigación bastante activa ahora mismo. Por último, también podemos medir las células inflamatorias como la microglía o la astroglía.

Los biomarcadores de LCR en la enfermedad de Alzheimer

Como sabéis, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es hoy biológico, a partir del estudio del líquido cefalorraquídeo, en el que se puede observar el perfil de proteínas característico de la enfermedad.

Introducir esa prueba no fue fácil. En 2009, hace 15 años, empezamos a realizar las primeras punciones lumbares y en ese momento fue algo muy controvertido. Posteriormente, se ha aceptado que tienen una gran utilidad clínica, ya que demuestran, por ejemplo, que pacientes a los que se había diagnosticado Alzheimer, no lo tienen. Sin embargo, en el Hospital de Sant Pau hemos necesitado 10 años para conseguir validar la técnica e introducirla en el petitorio como cualquier otra prueba. Hoy en día es ya una rutina clínica en muchos centros del mundo.

Sin embargo, este estudio no se realiza a todas las personas por varios motivos. Primero, porque en ocasiones hay pacientes que lo tienen contraindicado. Segundo, porque existen pruebas que no están disponibles en todos los centros aunque su utilidad esté demostrada desde hace años. Aun así, su uso está creciendo y nosotros se la hacemos a casi todos los pacientes en fases iniciales. A este respecto, cabe decir que el estudio pierde utilidad a medida que la enfermedad avanza o la persona envejece. Por eso, se reserva a personas que no sean muy mayores, que no tengan demasiadas comorbilidades y que estén en las fases iniciales del Alzheimer. Como decíamos, su uso va creciendo año tras año y cada vez nos apoyamos más en este tipo de pruebas biológicas, que serán totalmente esenciales cuando tengamos un tratamiento biológico por el Alzheimer.

Los biomarcadores en sangre en la enfermedad de Alzheimer

En estos últimos 5 años se ha producido un gran boom en la investigación a causa de los avances en el estudio de los marcadores en sangre. Fruto también de la tecnología, han salido una serie de marcadores que permiten medir los cambios de la enfermedad de Alzheimer a nivel cerebral con una muestra de sangre. Esto significa que podemos medir, por ejemplo, los niveles de proteína beta-amiloide en sangre, que correlaciona con las placas amiloides, y de proteína tau fosforilada, que correlaciona con la carga de ovillos neurofibrilares en el cerebro. También podemos medir la neurodegeneración a través de los neurofilamentos, un marcador que se ha hecho muy popular porque también tiene mucha utilidad en otras enfermedades, como la esclerosis múltiple. Adicionalmente, podemos marcar la activación inflamatoria como los astrocitos a través de la proteína ácida fibrilar glial.

Cabe decir que, a diferencia de los del líquido cefalorraquídeo, los marcadores en sangre aún no están aprobados para el uso clínico, sólo como marcadores de investigación. Sin embargo, debido a su utilidad, sobre todo del marcador de la proteína tau y de los neurofilamentos, su aprobación es cuestión de tiempo.

En el caso de la proteína tau, se sabe que correlaciona muy bien con el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y que, por tanto, puede ser una herramienta de cribado muy útil y más accesible que el estudio del líquido cefalorraquídeo. En cuanto a los neurofilamentos, es preciso decir que se trata de una proteína inespecífica, es decir que se encuentra alterada, básicamente, en cualquier enfermedad que cursa con daño neurológico. Así, en las enfermedades degenerativas, como la ELA, el Alzheimer, la demencia frontotemporal y otras demencias, se encuentra muy elevada. También, en la esclerosis múltiple. Así en el Alzheimer, los neurofilamentos son un marcador menos específico que otros.

La proteína tau fosforilada en plasma

Lo que sí que tendrá pronto un impacto en el diagnóstico es la medida de proteína tau fosforilada en sangre. En 2020, varios estudios demostraron que los pacientes con Alzheimer tenían los marcadores de tabla fosforilada en sangre elevados. Además, probaron que se trataba de algo específico de esta enfermedad. Esto significa que, si examinamos otras enfermedades neurodegenerativas, los niveles serán normales. Así pues, tenemos un marcador específico de Alzheimer que puede detectarse en sangre sin la necesidad de una punción lumbar y que nos puede servir como una primera evidencia de un proceso de fisiopatología de Alzheimer a nivel cerebral.

Este marcador hoy en día todavía está en fase de investigación, pero las compañías ya estamos hablando de cuándo estará disponible para el uso clínico. En Sant Pau llevamos años trabajando y vemos que son útiles al igual que lo vimos al principio con el líquido cefalorraquídeo. Ahora estamos trabajando en encontrar cuáles son los puntos de corte para decidir si el paciente pasa a hacerse una punción lumbar o no.

La aproximación terapéutica

Sin embargo, lo más importante es la aproximación terapéutica y quiero centrarme en ello, ya que nos encontramos en un punto de inflexión. Me gusta comparar ese momento con un nuevo día, porque tenemos resultados positivos en ensayos clínicos por primera vez después de 2 años de resultados negativos. Así pues, tenemos en un horizonte muy cercano los primeros tratamientos biológicos que cambiarán radicalmente la forma de tratar las demencias en general y la enfermedad de Alzheimer en particular.

Desde 2006 hasta ahora nada ha cambiado en relación al tratamiento del Alzheimer. Seguimos teniendo los mismos fármacos, los IACES y la memantina, aunque con formulaciones nuevas. Para explicar mejor la evolución del tratamiento y el momento actual, me gusta recordar la historia de la hipótesis colinérgica, sobre la que se basan los IACES, los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Esta hipótesis fue postulada en 1976 en un artículo publicado en The Lancet que demostraba que había un déficit de acetilcolina en la enfermedad de Alzheimer. El hallazgo impulsó una ola de investigación de nuevos tratamientos y no fue hasta 1995, veinte años más tarde, que se aprobó el primer fármaco colinérgico para el Alzheimer: la Tacrina, el primer IACE.

Así pues, esta hipótesis guio el desarrollo farmacológico hasta que 20 años después se turbó el primer fármaco. Ahora nos encontramos en una situación bastante similar con la hipótesis amiloide.

La hipótesis amiloide en la enfermedad de Alzheimer

La hipótesis amiloide postula que las placas amiloides juegan un papel importante como desencadenante de una cascada de fenómenos que terminan produciendo la pérdida neuronal y la pérdida sináptica, que es lo que ocasiona los síntomas del Alzheimer. Esta hipótesis se estableció en los años 80, cuando se detectó el primer péptido beta-amiloide en 1984. En los años 90, se vieron las primeras alteraciones genéticas en el gen que codificaba la proteína precursora amiloide en el Alzheimer y esto generó, en el año 92, la hipótesis de la cascada amiloide. En 2023, la FDA ha aprobado el primer tratamiento antiamiloide para el Alzheimer. Es decir, hemos necesitado 30 o 40 años para replicar lo ocurrido con la hipótesis colinérgica.

La búsqueda de un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer

Hablaré sólo de los tratamientos antiamiloides y, concretamente, me centraré en el Lecanemab porque es el primero que tenemos en el horizonte. Sin embargo, cabe decir que ha habido una explosión en la búsqueda de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. A día de hoy existen 143 fármacos en 172 ensayos, la mayoría de los cuales, el 83% son modificadores. Así pues, ya no buscamos tratamientos sintomáticos como los que tenemos actualmente aprobados, sino que la investigación quiere tratamientos que modifiquen los procesos biológicos fundamentales de la enfermedad. Otro dato importado es que el 70% de los estudios no van dirigidos a la proteína amiloide ni a la tau, sino que buscan otras dianas. La gran mayoría de investigación se focaliza en las fases iniciales de la enfermedad y en poder realizar diagnósticos más tempranos.

El Lecanemab, versión humanizada de Mab158

La historia del Lecanemab, que es el fármaco que la FDA ha aprobado este año, es para mí muy bonita e inspiradora. Todo comienza cuando el psiquiatra geriatra sueco Lars Lannfelt observa que en Suecia hay familias que presentan la enfermedad de Alzheimer a edades muy precoces. El doctor Lannfelt descubrió, en el gen de la proteína precursora del amiloide, la mutación que lo causaba. A partir de ahí, estudió el cerebro de estas personas, que morían muy jóvenes. En estos estudios vio que las placas de amiloide eran distintas a las que encontramos en los pacientes con Alzheimer: tenían unas protofibrillas. Lannfelt postuló que estas protofibrillas eran más tóxicas y decidió generar anticuerpos contra ellas.

Así es como nació el fármaco Lecanemab, la versión para humanos del anticuerpo que creó Lannfelt en sus estudios con ratones. Fue él quien publicó los primeros estudios que demostraban que este anticuerpo era específico y que, al ser derivado contra una forma tóxica, podía tener potencial terapéutico.

Este descubrimiento le llevó a crear una compañía, que más adelante fue licenciada a una mayor y después a otra. Esto es algo que ocurre en la mayoría de ensayos clínicos, ya que siempre llega un momento en que la financiación es imposible de asumir. Primero se licenció a Eisai y después a Biogen.

Los estudios con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer

La fase 2 del estudio mostró datos muy esperanzadores. En primer lugar, evidenció que la potencia antiamiloide de ese fármaco era muy alta. Podía disminuir significativamente la carga amiloide en un año si se daba cada dos semanas y las personas terminaban prácticamente sin amiloide a nivel cerebral. Así, se decidió que la administración más óptima era cada dos semanas, lo que tendrá enormes implicaciones en la práctica clínica. Además, en esta fase vieron que los pacientes que habían recibido la dosis cada dos semanas tenían una mejoría cognitiva y funcional respecto a quienes recibían placebo.

Estos hallazgos motivaron pasar a la fase 3, es decir, al estudio “Clarity”, que se publicó en el New England Journal of Medicine a finales del pasado año coincidiendo con la presentación en San Francisco de los resultados. La compañía se basa en este estudio para pedir la aprobación a las agencias reguladoras.

Actualització terapèutica de la malaltia d'Alzheimer - Estudi amb Lecanemab

Los estudios con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: el estudio “Clarity”

Clarity es un estudio muy grande, con casi 900 personas con Alzheimer que recibieron el medicamento y 900 más que recibieron placebo. Lo primero que demostró es que este tiene una potencia antiamiloide muy importante. Se puede ver una diferencia muy clara entre el placebo y el fármaco en la disminución de la carga amiloide, que va descendiendo progresivamente. Así, a los tres meses ya empieza a notarse la diferencia y, a los 18, que es cuando acaba el estudio, es muy marcada.

La variable principal fue el CDR Suma de Cajas (CDR-SB), muy utilizada en ensayos clínicos. Se trata de una escalera mixta, cognitiva y funcional, así que traduce los dos componentes que son importantes para los ensayos. Esta escala mostró una diferencia de 0,45 puntos, generando discusión sobre si esta cifra era clínicamente relevante o no. Sin embargo, si hacemos los cálculos, vemos que representa un 27% de beneficio en la variable principal. Por otro lado, si miramos las variables secundarias cognitivas, como las escalas funcionales y las de calidad de vida, vemos que también existen resultados significativos .

Los resultados del estudio “Clarity”

Por primera vez, pues, estamos ante un estudio claramente positivo. Anteriormente otro fármaco, el Aducanumab, había mostrado resultados tanto positivos como negativos, por lo que fue bastante controvertido. Así, hemos podido cuantificar un 27% de beneficio en 18 meses, un período bastante corto de tiempo. Obviamente, hay que esperar a ver qué ocurre con seguimientos más largos, pero existe la conjetura de que estas diferencias irán aumentado a medida que pase el tiempo.

En cuanto al subanálisis hubo algunos hallazgos interesantes, como una pequeña diferencia entre hombres y mujeres que habrá que analizar. También, un efecto contraintuitivo en el que los pacientes mayores tenían mayor respuesta. Esto puede tener relación con la barrera hematoencefálica, que se hace más permeable al fármaco y, por tanto, se recibe una dosis más alta. Otro elemento a destacar es que parece efectivo en las fases de deterioro cognitivo leve y que existe una pequeña diferencia en la respuesta en función de si el genotipo es ApoE4 o no, pero ambos se benefician de este tratamiento.

Los estudios con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: marcadores

Los marcadores también apoyan que existe una modificación de los procesos fundamentales de la enfermedad de Alzheimer. Cuando se mira el estudio de líquido cefalorraquídeo, se ve claramente que el fármaco altera en el sentido esperado los marcadores de amiloide y de tau. También lo hace en otros marcadores de neurodegeneración, pero no existen cambios en el marcador de los neurofilamentos. Probablemente esta excepción se deba a que no es un marcador específico de la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, cuando miramos los marcadores en sangre también encontramos los cambios esperados. Así, existe un cambio en los marcadores en plasma de beta-amiloide y de proteína tau y también de otros marcadores como inflamatorios, astrocitarios y GFAP. En cambio, de nuevo, no existen modificaciones a nivel de neurofilamentos en plasma.

Los estudios con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: seguridad

Lo que más ha preocupado de este estudio es la seguridad porque sabemos que los anticuerpos antiamiloides tienen como efectos adversos principales el edema cerebral y las microhemorragias. Estos efectos se suelen dar en las primeras administraciones. En el caso de nuestro estudio, el edema se dio en un 12% de los pacientes y microhemorragias, en un 17%.

La mayoría de veces los efectos adversos son asintomáticos, pero existe un porcentaje que sí puede dar síntomas. Esto no es algo nuevo, sino que se trata de un tipo de reacción inflamatoria al amiloide cerebral que se ha dado también fuera de estos ensayos de Alzheimer. Esta reacción consiste en un cuadro dentro de la angiopatía amiloide inflamatoria y que se trata con corticoides de forma endovenosa. Es decir, los fármacos, de algún modo, provocan una reacción muy similar a esta que ya conocíamos y que es extremadamente rara.

Sin embargo, esto ha estado sujeto a una controversia importante porque ha habido tres muertes a nivel mundial atribuibles al fármaco. Lo que más eco tuvo fue un paciente que estaba tomando el fármaco y tuvo un ictus. Se le trató con trombólisis, que es el procedimiento actual, y al cabo de unos minutos de tomar el tratamiento tuvo una hemorragia múltiple a nivel cerebral y murió. Esto también pone de manifiesto toda la complejidad que deberemos tener en cuenta y que habrá que ver los riesgos que conllevan estos fármacos cuando se aprueben.

Otro caso que salió en prensa fue el de un paciente con múltiples microhemorragias también relacionadas con el tratamiento con Lecanemab. Estos casos se pueden tratar con corticoides y se resuelven, prácticamente siempre, sin complicaciones suspendiendo la dosis y reiniciando el tratamiento .

El tratamiento con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: últimas noticias

El 6 de enero de 2023 la FDA aprobó el uso de Lecanemab , por la vía acelerada, bajo el nombre comercial se LEQEMBI . Se está pendiente de la aprobación ordinaria por la vía tradicional, que se prevé que se produzca en breve. También se han iniciado los trámites para solicitar la aprobación en China y se ha enviado a la Agencia Europea del Medicamento la documentación para su aprobación en Europa. La resolución del EMA se espera a finales de este año y, una vez recibida, será necesaria la aprobación de las agencias nacionales de cada estado. Así, es posible que algunas agencias lo aprueben en dos meses y otras, tarden más.

El tratamiento con Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer: indicaciones

Las indicaciones serían las mismas que en el estudio, es decir, en fases leves, con deterioro cognitivo o demencia leves . Además, es necesario realizar al menos cuatro resonancias para valorar el proceso. El precio de salida del tratamiento es de 26.500 dólares al año y sólo incluye fármaco. A esta cifra habrá que sumarle las resonancias, el diagnóstico, el hospital y otros costes.

Conclusiones

Por último, quisiera repasar los puntos más importantes que hemos visto:

  • Estamos frente al primer ensayo clínico con un agente biológico claramente positivo en la enfermedad de Alzheimer.
  • Los biomarcadores demuestran una marcada reducción de amiloide y de otros marcadores de procesos fisiopatológicos que sugieren que existe una modificación de la fisiopatología .
  • Es el segundo anticuerpo amiloide aprobado por la FDA . El primero fue Aducanumab, aunque su uso está siendo muy restringido por la controversia de los datos.
  • A nivel de seguridad, si se acaba aprobando, debe tenerse en cuenta que provoca un efecto adverso conocido que es el edema y la microhemorragia.
  • Es importante determinar cuál es el beneficio a largo plazo , más allá de los 18 meses del estudio.

Así pues, en resumen, estamos ante una nueva era que cambiará el paradigma completo de cómo tratamos a los pacientes y cómo abordamos esta enfermedad . Este nuevo paradigma nos obligará a realizar un diagnóstico en un tiempo rápido para asegurar que el paciente puede recibir el tratamiento. Además, será necesario reformular totalmente las infraestructuras que actualmente tenemos dedicadas al diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

Alberto León

Director del servicio de Neurología

Hospital de la de la Santa Creu i Sant Pau